SOBRE LOS MODELOS ANIMALES Y SU FIABILIDAD
Existen algunas posiciones inflexibles sobre los resultados
de investigaciones realizadas en modelos animales, uno de los principales
argumentos es: “fue hecho en ratones y eso solo aplica a ratones”, “cuando seas
un ratón te serán de utilidad esos resultados”, “somos diferentes y punto”,
“las variables son muy controladas, eso no aplica a la vida real”… sólo por
mencionar, y no se falta a la verdad al expresar que los roedores son roedores
y los seres humanos somos seres.
Desgraciadamente o afortunadamente, existen marcos legales
rigurosos en investigación biomédica y no es siempre posible realizar
investigación experimental en seres humanos, es decir, no es posible tener
seres humanos como voluntarios a los que les podamos “implantar” un cáncer para
ver como evoluciona o como impactan los fármacos en su progresión y estado de
salud. Es por ello que en muchas patologías es necesario emplear modelos
animales, y, el poder usar animales en la experimentación no es un derecho, es
un privilegio (y, dicho sea de paso, implica mucha responsabilidad, controles, cuidados,
y por lo menos, la aprobación del comité de ética).
Y, justamente en un modelo experimental animal lo que se
quiere es controlar variables para evitar “bias”, y para tener resultados más
certeros; tampoco se eligen por gusto los modelos animales (no se trata de que “me
da más penita matar a un conejo que a una rata asquerosa”), es necesario tomar
en consideración varios factores:
- Reproducibilidad: porcentaje de animales que alcanzan la misma característica patológica dentro del mismo marco de tiempo.
- Especificidad: el modelo debe tener la alteración deseada sin ninguna otra gran complicación
- Costo: siempre es un problema. Los modelos a largo plazo son caros.
- Seguridad: Ni el animal ni el método deberían presentar peligros de salud para el personal.
- Tamaño: un animal grande tendrá mayor volumen sanguíneo y mayores, por ejemplo.
- Reversibilidad: en ciertos estudios, esto es crítico (por ejemplo, falla hepática fulminante, encefalopatía hepática).
- Viabilidad: si el laboratorio tiene la
experiencia, mano de obra, instalaciones, etc., para generar o manejar el
modelo
Los animales son para el investigador un reactivo biológico,
por lo que su pureza debe ser vigilada, controlada y contrastada, al igual que
cualquier reactivo, sin descuidar su posible contaminación biótica (Hernández, 2006) . La homogeneidad genética de estos animales
permite que la composición genética no tenga que ser considerada como una
variable confundente (confounding) en las investigaciones. Por lo que las
variabilidades de los resultados de las investigaciones se pueden deber a
factores ambientales o metodológicos (Hernández, 2006) .
Ahora, apelando al aspecto genético, ningún modelo animal va
a ser 100% parecido al ser humano, eso es bastante obvio, el objetivo del uso
de animales es representar (mimic) una enfermedad humana, y de ésta, muchas
veces lo único que se logra reproducir es la sintomatología (como en el caso de
la gran mayoría de enfermedades pulmonares) o un solo síntoma de la enfermedad,
por lo que las investigaciones se centran en tratar de “curar” esos síntomas o
aquello de la patología que ha sido reproducido.
Así existen diferentes modelos animales:
- Homólogos: en el animal la patología es muy similar que en los seres humanos (patogenia, síntomas y prognosis).
- Isomórficos: el modelo reproduce todas las características que el humano, pero es inducido en el laboratorio, por lo que la causa (etiología) es diferente.
- Predictivos: no son muy similares, pero permiten
el estudio de diferentes aspectos (genética, tratamientos…) porque sólo
reproduce un aspecto de la enfermedad
Uno de los modelos animales más empleados en la
investigación biomédica es el ratón ya que el 75% de los genes de ratón tienen
equivalentes en humanos, el 90% del genoma del ratón se puede alinear con una
región del genoma humano y el 99% de los genes de ratón tienen análogos en
humanos (Soucek, 2017) . Debido a su
relación filogenética y similitud fisiológica con los humanos, la facilidad de
mantenerlos y criarlos en el laboratorio, y la disponibilidad de muchas cepas
endogámicas, los ratones domésticos, Mus
musculus, han servido durante mucho tiempo como modelos de biología y
enfermedad humana; los estudios en ratones han contribuido de manera
inconmensurable a nuestra comprensión de la biología humana. Aunque con
demasiada frecuencia, los ratones responden a intervenciones experimentales de
maneras que difieren marcadamente de los humanos (Perlman, 2016) .
Es decir, muchos experimentos con fármacos resultan exitosos
en la fase preclínica (en ratones), pero cuando se inicia con la fase clínica
(en seres humanos) éstos no muestran resultados favorables y solo 3 de cada 10
fármacos (aproximadamente) logran pasar a la fase 3 o 4 para poder
comercializarse.
Existen muchas razones para la alta tasa de fracaso del
desarrollo de fármacos, pero las limitaciones de los modelos animales
utilizados en las pruebas de drogas son un factor importante (Perlman, 2016) . Muchas veces los resultados no son
extrapolables, por lo que antes de pasar a la fase clínica, se debería pasar a
un modelo animal más grande (por cierto, la clasificación de “Small animal
model” y “Large animal model” es el tamaño, no necesariamente la complejidad
biológica).
Ahora, en nutrición las diferencias desarrolladas en las
dietas murinas y humanas también se asocian con diferencias generalizadas en la
biología de las dos especies. Aunque tanto los ratones como los humanos son
omnívoros, los ratones salvajes parecen consumir granos y cereales no
procesados de manera preferencial. Los ratones tienen incisivos grandes y en
continuo crecimiento que les permiten comer estos alimentos. Probablemente
debido a que las dietas de sus antepasados eran bajas en ácido ascórbico, los
ratones han conservado la capacidad de sintetizar este cofactor esencial; los humanos,
en cambio, han perdido esta habilidad y ahora necesitamos vitamina C exógena.
Y, presumiblemente, debido a la ingesta de diferentes xenobióticos por parte de
sus ancestros, los ratones y los seres humanos tienen diferentes complementos
de enzimas del citocromo P450 y diferentes patrones de metabolismo xenobiótico.
Al menos en parte por esta razón, las pruebas de toxicología en ratones han
sido un pobre predictor de la toxicidad humana. Lo que es más importante, los
ratones tienen microbiomas diferentes y han coevolucionado con diferentes
conjuntos de patógenos que los humanos. La anatomía del tracto gastrointestinal
difiere entre las dos especies. La relación entre la longitud del intestino
delgado y la del colon es mayor en ratones que en humanos, los ratones tienen
un ciego prominente y carecen de un apéndice. En ratones, el ciego es un sitio
importante para la fermentación microbiana de alimentos no digeridos. Por lo
tanto, las dos especies proporcionan diferentes ambientes que aparentemente
apoyan el crecimiento de diferentes microbiotas gastrointestinales. Además, los
ratones tienen cantidades significativas de tejido linfoide asociado a los
bronquios, que se ha interpretado para indicar que, debido a que viven cerca
del suelo, se enfrentan a una mayor exposición a patógenos respiratorios en
gotitas o partículas del suelo (Perlman, 2016) .
En laboratorio, los tipos de dieta que se manejan son
controladas, el CHOW es el pienso que se da de manera estandarizada cuando no
se están valorando aspectos dietéticos sino aspectos patológicos (aunque existen
muchos tipos de dietas que “inducen” a patologías, como es la haigh-fat diet
con 45% de energía a partir de las grasas, dieta de cafetería con salami, papas
fritas, queso, etc, o la western diet con 40% de energía a partir de grasas
como la mantequilla). El nombre de este alimento “chow” en un principio hacía
referencia a sus ingredientes “C” de corn, “O” de oats y “W” de wheat, la “H”
se las debo… (aquí el enlace de la empresa que lo produce: http://www.nutrimentospurina.com.pe/screens/Labchows.aspx
y aquí los ingredientes: http://www.labdiet.com/cs/groups/lolweb/@labdiet/documents/web_content/mdrf/mdi4/~edisp/ducm04_028021.pdf).
Y, no es descabellado pensar que el tipo de dieta estandarizado también podría
influir en los resultados de los experimentos, ya que estaría “manipulando” la
naturaleza del animal, aunque, por otro lado, hay que recordar que el objetivo
es la estandarización.
Los animales pueden usarse como modelos porque en realidad
no hay diferencias sustanciales entre la fisiología animal y la humana. Ambas
fisiologías son fruto del mismo proceso natural descrito por la teoría de la
evolución de la que hace casi dos siglos Charles Darwin y Alfred Wallace
sentaron los cimientos. Nos daremos cuenta de que la investigación con ratas y
ratones es una herramienta valiosa si pensamos que tanto los humanos como los
roedores evolucionaron de ancestros mamíferos comunes. Claro está que hay
diferencias, pero lo que nos permite usar ciertos animales como modelos no son
las diferencias, sino las semejanzas. En este sentido, el parentesco evolutivo
es un criterio importante a la hora de determinar qué especie es más apropiada
dependiendo de lo que se quiera o se necesite investigar. No obstante, las
leyes naturales son las mismas para animales y personas. A nivel bioquímico
funcionamos bajo los mismos principios. Ambos controlamos nuestro metabolismo
liberando prácticamente las mismas hormonas, nuestros sistemas nerviosos
emplean neurotransmisores similares y nuestros cuerpos reaccionan de la misma
forma ante lesiones y enfermedades. Todo ello hace que sea posible extraer
principios generales válidos para diferentes "sistemas de conducta"
en general (Prada, 2012) .
También presentan muchas limitaciones: diferencias
anatómicas, regulación genética distinta, diferentes mecanismos
fisiopatológicos, diferente respuesta a fármacos, etc. (Rodríguez-Allue, 2017) .
Pues bien, diferencias existen entre animales y seres
humanos, esto está claro, es por ello que diferentes animales se emplean para
diferentes estudios, ya que dependiendo del tipo de patología o tratamiento que
se desee investigar, se puede optar a uno u otro animal debido a las características
que son capaces de reproducir.
Ejemplos:
La mosca es un modelo muy manejable y mucho más barato que
la mayoría (Rudrapatna, Cagan y Das 2012). Se cree que casi el 75% de los genes
humanos causantes de enfermedades tienen un homólogo funcional en la mosca. Sin
embargo, con respecto al descubrimiento de fármacos, la farmacocinética y la
farmacodinámica de moléculas pequeñas pueden producir discrepancias
significativas en los niveles de fármaco y en los perfiles de distribución
tisular entre mamíferos y moscas (Soucek, 2017) . El pez zebra (Danio
rerio) es un buen modelo para estudiar embriogénesis y cáncer, el hámster es un
excelente modelo para carcinogénesis oral y melanoma, los conejos para cáncer
derivado del papiloma virus (Soucek, 2017) , perros, corderos o
cerdos son buenos modelos para cirugía o anastomosis vascular (y los resultados
pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica), específicamente el
cerdo es un excelente modelo de trasplante hepático (Hessheimer, 2017) , el conejillo de indias para
enfermedades pulmonares, primates y perros para desordenes neurológicos (los
perros desarrollan CDS -síndrome de disfunción cognitiva- muy similar al
Alzheimer), VIH y cáncer de mama en gatos, etc. (aquí ejemplos interesantes: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-16112007000200004).
Finalmente, la excelencia científica está fuertemente ligada
al uso humanitario de los animales de laboratorio. Definen claramente las
normas en las que se basan los principios éticos en la investigación con
animales: las tres “Rs”: Reducir, Reemplazar y Refinar. Estos son los
fundamentos para una racional e inteligente estrategia para minimizar el uso de
animales y las causas de dolor y de diestres.
Reducir: Los proyectos de investigación que requieren el uso de animales
de laboratorio deben ser realizados con el número mínimo necesario de animales
que permitan obtener resultados científicamente válidos. El perfeccionamiento
del diseño de los experimentos y la selección del modelo más adecuado,
contribuyen al cumplimiento de este principio.
Reemplazar: Los procedimientos in vivo deben ser reemplazados siempre
que sea posible por métodos alternativos que no usen animales vivos, como
modelos matemáticos, simulación por computador, test serológicos, cultivos
celulares y sistemas biológicos in vitro. Refinar: involucra fundamentalmente la estandarización
según parámetros internacionales como, definición genético-sanitaria y la
calidad del ambiente donde son criados y mantenidos los animales antes y
durante la experimentación. Incluye todos los procedimientos para minimizar y
eliminar el dolor, así como todos los métodos de enriquecimiento para asegurar
el bienestar animal (Hernández, 2006) .
Referencias
Hernández,
S. (2006). El modelo animal en las investigaciones biomédicas. Biomedicina,
252-256.
Hessheimer, A. (31 de octubre de 2017). Animal
Models in Experimental Transplantation.
Perlman, R.
(2016). Mouse models of human disease: An evolutionary perspective. Evol Med Public Health., 170–176.
Prada, R. (29 de junio de 2012). Uso de modelos
animales para el estudio del comportamiento humano. Obtenido de Hablando
de ciencia: https://www.hablandodeciencia.com/articulos/2012/06/29/uso-de-modelos-animales-para-el-estudio-del-comportamiento-humano/
Rodríguez-Allue. (02 de noviembre de 2017).
Experimental models in neurosciences.
Soucek, L. (31 de octubre de 2017). Experimental
models in cancerLaura. Barcelona.
Titos, E. (24 de octubre de 2017). Basic Principles
and Common Models in Experimental Research.
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